14-й Конгресс Европейской ассоциации дерматоонкологии (EADO) и 9-й Всемирный съезд междисциплинарных центров по лечению меланомы и рака кожи – 2018

Дерматоонкология Рак кожи Меланома

В этом году Конгресс посетило более 1000 участников из 60 стран, из них 50% дерматологов и 25% онкологов.

1-й день Конгресса (06.11.2018)

1. Иммунотерапия плоскоклеточного рака кожи, которая давно имела серьезное теоретическое обоснование, учитывая более высокую мутационную нагрузку по сравнению с меланомой (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24874835).
В 2018 г. FDA зарегистрировало первый PD1-ингибитор для лечения местно-распространенного и метастатического рака Cemiplimab (Libtayo), который показал эффективность у 47% пациентов. Медиана общей и безпрогрессивной заболеваемости не достигнута. Представленные клинические случаи весьма впечатляющие (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29863979). Предварительные данные по лечению пембролизумабом также весьма обнадеживающие: контроль заболевания – 58%, объективный ответ – 42%.

2. Поиск предиктивных биомаркеров для генерализованной меланомы кожи продолжается и пока что без видимых успехов. Сложность заключается в том, что большинство изучаемых биомаркеров являются в то же время прогностическими. Единственным не вызывающим сомнением предиктором остается BRAF-мутация для выбора терапии BRAF- и МЕК-ингибиторами. PD-L1, CD8+, MSI-high, TMB (Tumor Mutational Burden) не показали достаточной специфичности и чувствительности, однако комбинации биомаркеров активно исследуются. Интересен подход поиска клинических биомаркеров, например статуса ECOG, размеров метастазов, количества пораженных органов и ЛДГ в исследованиях, посвященных таргетной терапии (https://www.ejcancer.com/art…/S0959-8049(17)30997-8/abstract, http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/jco.2017.74.1025 ).  В качестве предиктивного фактора для монотерапии PD1-ингибиторами либо их комбинации с ипилимумабом может быть использовано наличие/отсутствие метастазов в головной мозг: 1-летняя выживаемость без прогрессии в группе монотерапии составила 20% против 54% в группе комбинации (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29602646). Одним из возможных биомаркеров для проведения иммунотерапии является полный патоморфологический после проведения курса неоадьювантной иммунотерапии: среди пациентов с полным патоморфологическим ответом прогрессия отмечена в 14% случаев, а при неполном ответе – в 34% (http://ascopubs.org/d…/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.9581).

3. Несмотря на достижения системной терапии (таргетной и иммунотерапии), которая позволяет достичь медианы общей выживаемости 20-38 месяцев и 4-летней выживаемости 30-37%, хирургия при генерализованной форме меланомы имеет свою точку приложения. В проспективном исследовании SWOG S9430, посвященном метастазэктомии у больных IV стадией меланомы кожи, 4-летняя безрецидивная и общая выживаемость составили 13 и 31% соответственно, а медиана общей выживаемости – 21 месяц (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3129414/ ).
В нерандомизированном исследовании по хирургическому лечению отдаленных метастазов у больных, участвовавших в MSLT-1 трайле, показано, что применение хирургии позволяет достичь 4-летней общей выживаемости при М1а (поражение кожи, подкожной клетчатки и нерегионарных лимфатических узлов; нормальный уровень ЛДГ) 69%, при М1b (поражение легких, нормальный уровень ЛДГ) – 24% и при М1с (прочие локализации отдаленных метастазов и/или повышенный уровень ЛДГ) -10% (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3405182/).

2-й день Конгресса (07.11.2018)

1. В хирургическом лечении первичной меланомы изменений нет, отступы те же. В немецких гайдлайнах позволяется иссечение меланомы in situ в пределах здоровых тканей (https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/fileadmin/user_upload/Downloads/Leitlinien/Melanom/Melanom_Version_3/LL_Melanom_ Langversion_3.1.pdf?fbclid=IwAR0nUF7vP7KfoJnM5lhTGJfZYnBKKxMA6euqN2pVdZ0itjKktVUcVtrE2dk). При подногтевых меланомах может применяться т.н. консервативная хирургия, позволяющая сохранять фалангу пальца (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5193208/, https://cdn.intechopen.com/pdfs/47885.pdf ).

2) Два исследования, изменивших парадигму лечения микрометастазов меланомы в регионарных лимфатических узлах: MSLT-I и MSLT-II (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa060992, https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1310460, https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1613210).
Первое из них показало прогностическую ценность отсутствия или наличия метастазов в сторожевом лимфатическом узле (СЛУ) при меланоме кожи (5-летння общая выживаемость у больных с метастазами в СЛУ составила 72,3±4,6%, у больных без микрометастазов 90,2±1,3%) и привело к изменениям в TNM-классификации и стадировании.
Второе показало отсутствие влияния полной регионарной лимфодиссекции на выживаемость больных с микрометастазами в СЛУ: 3-летняя выживаемость свободная от болезни после полной лимфодиссекци составила 68±1,7%, в группе наблюдения – 63±1,7%; меланома-специфическая выживаемость – 86±1,3% и 86±1,2% соответственно). Интересно, что, вопреки ожиданиям, большую пользу от выполнения полной регионарной лимфодиссекции получили больные с микрометастазами диаметром <0,1 мм по сравнению микрометастазами диаметром более 1 мм. Это послужило толчком к пересмотру представления о прогрессии меланомы как последовательном процессе (последовательное метастазирование вначале в регионарные лимфоузлы, а затем во внутренние органы) на параллельный (одновременное распространение опухолевых клеток) и сомнениям в целесообразности выполнения полной регионарной лимфодиссекции при поражении СЛУ (https://www.nccn.org/…/physician…/pdf/cutaneous_melanoma.pdf).

3. При III стадии меланомы в адъювантном режиме может назначаться следующая терапия: пембролизумаб, ниволумаб, комбинация дабрафениба и траметиниба при положительной BRAF-мутации, ипилимумаб после прогрессии на PD1-ингибиторах. (https://www.nccn.org/…/physician…/pdf/cutaneous_melanoma.pdf). Выше указанные препараты позволяют снизит риск последующей прогресcии заболевания или на 43, 35, 53 и 10% соответственно (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1802357, https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1709030, https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1708539, https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1611299).

4. Неоадъювантная терапия при МК позволяет уменьшить размер опухоли и сделать ее операбельной; радиологически, метаболически (при ПЭТ) и патоморфологически оценить ответ опухоли и целесообразность в дальнейшей адъювантной терапии.
В исследовании 2 фазы по неоадьювантной и адъювантной терапии резектабельной меланомы дабрафенибом и траметинибом по сравнению со стандартным лечение живы 10/14 больных в группе таргетной терапии по сравнению с 0/7 в группе стандарта (https://www.thelancet.com/…/PIIS1470-2045(18)30015…/fulltext). Неоадъювантная терапия ниволумабом и ипилимумабом привела к ответу у 8/10 больных в т.ч., к 2 полным ответам (http://ascopubs.org/d…/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.9586).

5. Рассматривается возможность проведения т.н. системной «Upfront»-терапии у больных с регионарными метастазами без последующей хирургии (например, после эксцизионной биопсии метастатического регионарного лимфоузла в отсутствии признаков поражения других узлов данного лимфоколлектора).

3-й день Конгресса (08.11.2018)

1. Для лечения генерализованной меланомы кожи зарегистрирована еще одна комбинация BRAF- и MEK-ингибиторов: Encorafenib (Braftovi) и Binimetenib (Mektovi).
В исследовании COLUMBUS медиана общей выживаемости в группе комбинации энкорафениба и биниметиниба была 33,6 мес., а в группах сравнения – при монотерапии энкорафенибом 25,3 месяца, при монотерапии вемурафенибом 16,9 мес. 2-летняя общая выживаемость составила 57,6%, 49,1% и 43,2% (https://www.thelancet.com/…/PIIS1470-2045(18)30142…/fulltext). Таким образом, на сегодняшний день при BRAF-положительной метастатической или нерезектабельной меланоме могут применятся 3 комбинации BRAF-/MEK-ингибиторов (https://www.nccn.org/…/physician…/pdf/cutaneous_melanoma.pdf).

2. Продолжаются исследования онколитической виротерапии препаратом T-VEC (генномодифицированный вирус простого герпеса І типа, Imlygic), одобренной для лечения IIIB, IIIC и IV(M1a) стадий меланомы кожи в 2015 году. В исследовании OPTiM длительный ответ после внутриочагового введения T-VEC отмечен у 16,3% больных по сравнению с 2,1% в группе контроля (GM-CSF) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26014293 ).
Онколитическая виротерапия вызывает локальный ответ в виде лизиса опухолевых клеток и системный опухолеспецифический иммунный ответ. Комбинация с ипилимумабом вызывает ответ у 39% больных, по сравнению с 18% при монотерапии ипилимумабом (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28981385). Комбинация T-VEC и пембролизумаба оказалась эффективна в 62% случаев, при этом 33% составили полные ответы (https://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(17)30952-2.pdf).

3. Применение МЕК-ингибиторов у больных с положительной NRAS-мутацией оказалось неэффективным (https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(17)30180-8/fulltext?fbclid=IwAR0c8QZzacLadJHLvrfSi9sB12cQ3Zb-4fLrWZN-lFb9yPTa4vqbU7o75FI&code=lancet-site).

4. При увеальной меланоме комбинация МЕК-ингибитора селуметиниба с дакарбазином оказалась столь же неэффективной, как и монотерапия дакарбазином (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29528792).

5. Успехи в иммунотерапии увеальной меланомы гораздо скромнее кожной меланомы: при лечении ипилимумабом ответ наблюдается у 7,7% больных, при терапии PD-1/PD-L1 ингибиторами – у 3,6%, при комбинации ипилимумаба и ниволумаба – у 11,6% (http://ascopubs.org/d…/abs/10.1200/jco.2014.32.15_suppl.9033, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27533448). Низкий уровень ответа на терапию чекпойнт - ингибиторами может быть обусловлен экспрессией PD-L1, которая при увеальной меланоме составляет 5,1%, а при кожной 26,1%. Экспрессия PD-1 на опухоль-инфильтрирующих лимфоцитах 51, 1% и 73,6% соответственно (https://www.futuremedicine.com/doi/10.2217/imt-2017-0066). В то же время применение адоптивной иммунотерапии опухоль-инфильтрированными лимфоцитами показало эффективность у 35% пациентов (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5490083/).

6. Одновременное применение BRAF-/MEK-ингибиторов и иммунотерапии привело к увеличению 1-летней выживаемости без прогрессии без влияния на общую выживаемость. При этом токсичность 3-4 ст. встречалась у 67% больных, а токсичность 5 ст. – у 3% (https://oncologypro.esmo.org/…/KEYNOTE-022-Part-3-Phase-2-R ).

4-й день Конгресса (09.11.2018)

1. При дерматофибросаркоме остаются европейскте гайдлайны 2018 г. (http://www.eado.org/…/F…/2015-Saiag-EurGuidelineDFSP-EJC.pdf). Методом выбора хирургического лечения является микрографически контролируемая хирургия по Mohs в различных ее вариантах (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22986859).
При отсутствии возможности выполнения данного вида хирургии, рекомендуемый отступ 3 см c удалением подлежащей фасции, гистологическим и иммуногистохимическим (CD34) контролем чистоты краев резекции и последующим закрытием раневого дефекта.
При местно-распространенных формах и метастазировании назначается иматиниб, эффективный в 50% случаев (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20439456, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20569296).
При фибросаркоматозной трансформации перед назначением иматиниба выполняется FISH или RT-PCR для определения хромосомной транслокации или транскриптов слияния генов (https://www.thelancet.com/…/PIIS1470-2045(15)00583…/abstract).

2. При карциноме клеток Меркеля рекомендуется хирургическое удаление опухоли с отступом 1-2 см и биопсией сторожевого лимфоузла и последующей адъювантной лучевой терапией (http://www.eado.org/…/Fi…/2015-Lebbe-EurGuidelineMCC-EJC.pdf, https://www.thelancet.com/…/PIIS1470-2045(15)00583…/abstract).
В 2017 году для лечения метастатической формы зарегистрирован авелумаб, показавший эффективность у 62% пациентов (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27592805). Пембролизумаб и ниволумаб также показывают высокую частоту ответа – 56% и 64 % соответственно; при этом полных ответов – 24% и 32%.

3. При классической, неассоциированной с ВИЧ саркомой Капоши, локальная терапия назначается только симптоматически, удаление очагов превентивно не рекомендуют. Основной целью терапии является контроль заболевания. Одним из наиболее эффективных методов лечения является лучевая терапия, среди системных препаратов в качестве первой линии – пегилированный липосомальный доксорубицин и паклитаксел.

4. Перспективным направлением является интратуморальная иммунотерапия, которая кроме виротерапии включает в себя вакцинотерапию, цитокины, БЦЖ, агонисты Тoll-like рецепторов (https://academic.oup.com/…/article/28/suppl_12/xii33/4747879)

Также, хочу поделится взглядом наших европейских коллег (в частности, Caroline Robert) на лечение меланомы через 50 лет.
Первичная меланома в основном будет диагностироваться in situ благодаря внедрению систем детекции, базирующихся на искусственном интеллекте; для редких инвазивных меланом после хирургического лечения будет назначаться si-RNA иммунотерапия, генерирующая защитный иммунный ответ в дренирующих лимфоузлах (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23046235); соответствующая топическая иммунотерапия будет назначаться на основании интегрированного молекулярного анализа удаленной опухоли; для последующего наблюдения за больным будет регулярно мониторироваться иммунная память.

При поражении регионарных лимфатических узлов методом выбора будет неоадъювантная иммунотерапия, а хирургия станет опциональной; пациенты будут иметь встроенный эффективный сенсор для выявления минимальной резидуальной болезни в крови до появления метастазов.

IV стадия заболевания станет практически уйдет в историю; быстрое интегрированное исследование будет включать в себя генетический фон, молекулярный анализ, микроокружение опухоли, исследование микрофлоры различных органов; решение о лечении будет приниматься после оценки соотношения преимущества и рисков и может иметь целью как удаление метастазов, так и достижение минимальной резидуальной болезни.

Может мы ещё это увидим?