Карциномы из кератиноцитов: что нового?

Дерматоонкология Рак кожи Базальноклеточная карцинома Плоскоклеточная карцинома Hedgehog сигнальный путь Хирургия по Мосу Висмодегиб Сонидегиб Цетуксимаб Панитумумаб Цемиплимаб

В июльском номере New England Journal of Medicine (July 26, 2018, Vol. 379 No.3) опубликована обзорная статья Kishwer S. Nehal, M.D. (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Weill Cornell Medical College, New York) и Christopher K. Bichakjian, M.D. (University of Michigan) "Update on Keratinocyte Carcinomas". Мы представляем вам ее обзор.

Базальноклеточная (БКК) и плоскоклеточная (ПКК) карциномы являются наиболее распространенными частыми опухолями в организме человека. Их принято объединять термином немеланомные раки кожи, подчеркивая их отличие от меланомы, однако более правильно называть карциномами из кератиноцитов, подчеркивая их происхождение и общие патогенетические механизмы развития. Данный термин позволяет дифференцировать данные опухоли от карцином из клеток Меркеля, карцином из придатков кожи и выбухающей дерматофибросаркомы.

Заболеваемость и смертность

В 2012 году официальная статистика заболеваемости в США составляла около 5.4 млн зарегистрированных случаев карцином из кератиноцитов. Соотношение БКК к ПКК по данным Medicare изменилось с 4:1 в 1992 до 1:1 в 2012. Смертность от ПКК в США составляет от 2500 до 8000 случаев в год по данным различных исследований, и данные показательи являются значительно занижеными по сравнению с реальным уровнем смертности от ПКК, который приближается к показателям смертности от меланомы, особенно в регионах с высоким уровнем УФ-обучения.

Этиологические факторы риска

• УФ-излучение, особенно в группе пациентов со светлым типом кожи
• Проживание в регионах с интенсивным УФ-излучением (риск развития множественных опухолей)
• Использование соляриев - повышенный дозозависимый риск развития БКК у подростков и ПКК у людей в возрасте 25-29 лет
• Мужской пол для БКК (возникает чаще в 1.7 раза у мужчин, чем у женщин)
• Возраст 65 лет и старше (средний возраст установки диагноза БКК у женщин и мужчин - 65 и 67 лет, соответственно)
• Меланома в семейном анамнезе
• Светлые или рыжие волосы
• Повышенная склонность к солнечным ожогам в детском возрасте
• Профессиональные риски (развитие ПКК более связано с кумулятивным пребыванием на солнце в течении жизни или с профессией)
• Иммуносупрессия, в особенности в группе пациентов с пересадкой органов (повышенный риск развития ПКК с потенциалом к метастазированию)
• Хроническая лимфоцитарная лейкемия, ВИЧ-инфицированные
• Контакт с ионоизирующей радиацией, химикатами (напр. мышьяком)
• Хронические язвы и ожоговые раны
• Онкогенные штамы ВПЧ ассоциированы с ПКК в зоне внешних половых органов, перианальной зоне и в области ногтевых пластин

Молекулярно-генетические факторы

В статье обсуждается ключевое значение сигнального пути Hedgehog в развитии карцином из кератиноцитов.

Сигнальный путь Hedgehog. Nehal KS, Bichakjian CK. N Engl J Med 2018;379:363-374

Мутация гена PTCH1, расположенного на хромосоме 9q22, приводит к снятию суппрессивного воздействия белка PTCH1 и активации трансмембранного комплекса SMO, что ведет к экспресированию таргетных генов и последующей клеточной пролиферации.

Молекулярный патогенез ПКК тесно связан с УФ-индуцированным мутагенезом. Известно, что мутации в гене-супрессоре TP53, который кодирует белок p53, отмечают и в первичных и в метастатических опухолях.

В последние годы, благодаря современным методам секвенирования выделены новые гены, которые играют весомую роль в развитии ПКК: гены молекулярного пути NOTCH (в основном NOTCH1 и NOTCH2), ингибитор циклин-зависимой киназы 2A (CDKN2A), HRAS, а также, недавно открытый ген кинетохора KNSTRN и KMT2 семейство метилтрансфераз (KMT2A, KMT2C и KMT2D), которые известны как эпигенетические регуляторы.

Стадирование опухолей из кератиноцитов

Метастатическая форма БКК встречается крайне редко, поэтому формальная система стадирования не применяется для большинства форм БКК. Риск разития метастатической формы ПКК составляет в среднем 4-5%. У пациентов, перенесших пересадку органов - в разы больше.

Риск смертности от метастатической формы ПКК ассоциирован с множеством факторов: клинический размер опухоли, анатомическое расположение, глубина инвазии, наличие периневральной или лимфоваскулярной инвазии, степени дифференциации и наличие иммуносупрессии.

Последняя доступная версия системы стадирования AJCC (2010) многократно была подвергнута критике, так как в ней отсутствовало разделение на четкие прогностические подгруппы. 8-я редакция AJCC Cancer Staging Manual (2018) включает улучшеную стратификацию рисков. Категория T (Tumor) имеет четкое деление по размеру опухоли - <2 см, >=2 до <4 см, >=4 см, пересмотрены также и другие критерии.

Авторы подчеркивают необходимость проведения больших многоцентровых международных проспективных когортных исследований для валидации системы стадирования и последующей оптимизации первичной и адъювантной терапии. 

Клинический менеджмент

Большинство карцином из кератиноцитов редко метастазируют, однако необходимо своевременно распозновать опухоли высокого риска. Современный клинический менеджмент карцином из кератиноцитов сфокусирован на оценке уровня субклинической инвазии и риска локального рецидива. В современных протоколах терапии (выпущенные NCCN и AAD) выделяют опухоли высокого и низкого риска с целью выбора подходящего метода лечения, который сможет обеспечить локальный контроль. 

Для первичных опухолей низкого риска рекомендовано хирургическое иссечение, кюретаж и электрокоагуляция, радиотерапия для пациентов, которым противопоказано хирургическое лечение, топическая и фотодинамическая терапия (в случае ПКК - исключительно в стадии in situ).

Терапевтические подходы для терапии опухолей высокого риска/рецидивирующих опухолей отличаются, тут на первое место выходят техники, обеспечивающие полный периферический и глубокий контроль границ иссечения. Хирургия по Мосу обеспечивает наивысшие уровни излечения и максимальное сохранение непораженной ткани, что крайне важно в анатомически и косметически чувствиьтельных локациях (опухоли h-зоны).

Локально-распространенные варианты БКК часто представляют серьезную клиническую диллему. Хирургия является методом выбора, но иссечение в полном объеме не всегда возможна. Лучевая терапия применяется при невозможности хирургического лечения или в качестве адъювантной терапии. Блокирующие Hedgehog путь антагонисты SMO, такие как висмодегиб или сонидегиб могут применяться при локально-распространенных и метастатических БКК.

Базальноклеточная карцинома низкого и высокого риска. Nehal KS, Bichakjian CK. N Engl J Med 2018;379:363-374

Метастатическое поражение лимфатических узлов является реальной угрозой у пацентов с ПКК высокого риска, особенно при наличии иммуносупрессии. Для таких пациентов рекомендован мультидисциплинарный подход, так как часто требуется хирургическое удаление, радиотерапия и системная терапия. Для пациентов с распространенным процессом могут использоваться EGFR ингибиторы цетуксимаб и панитумумаб, которые показали эффективность в исследованиях 2-й фазы, однако без продолжительного эффекта. Цемиплимаб, ингибитор PD-1 был определен FDA как "терапия прорыва" для лечения метастатических форм ПКК.

Качество и продолжительность жизни

Авторы отмечают, что пациентов в основном беспокоят вопросы эффективности терапии и внешнего вида после провденных вмешательств. В условиях старения населения частота заболеваемости раками кожи интенсивно увеличивается и при выборе терапии необходимо учитывать ожидаемую продолжительность жизни пациента, учитывая его функциональный статус, а также предпочтения и пожелания пациента. Существует необходимость в разработке инструментов, которые помогут спрогнозировать риск развития угрожающих для жизни усложнений, при отказе от активной терапии опухоли.

Профилактика

Ежедневное использование фотозащитных средств с фактором защиты (SPF) >15 одновременно с другими стратегиями фотозащиты помогает снизить риск развития ПКК в популяции, однако исользование фотозащитных средств не имеет существенного влияния на развитие БКК. Рекомендовано проводить регулярные самоостмотры для пациентов групп риска, а также применять методы вторичной профилактики и динамического наблюдения.

Будущие направления

Большинство карцином кожи могут быть распознаны и пролечены в ранних стадиях, однако улучшение профилактических, диагностических, прогностических и лечебных подходов необходимо чтобы справиться с увеличивающимся уровнем заболеваемости.

Современные неинвазивные методы диагностики позволяют проводить исследование в реальном времени на уровне, который приближается к гистологическому и позволяют избегать ненужных биопсий. Также, появляются системы искусственного интелекта на основании нейронных сетей, которые позволят улучшить уровень диагностики.

Необходимо проведение новых клинических исследований, особенно группы препаратов ингибиторов контрольных точек, для понимания потенциала этих препаратов в терапии локально-распространенных и метастатических форм БКК и ПКК.