Хронические микотические поражения крупных складок у больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом

Общая дерматология

Метаболический синдром является одним из самых распространенных в мире патологических состояний. Распространенность его среди взрослого населения в различных регионах мира составляет от 10% (промышленно развитые страны) до 34% (США). В среднем метаболический синдром присутствует у четверти взрослого населения земного шара.
Прежде всего нужно понимать, что именно имеется в виду под термином метаболический синдром. Это комплекс взаимосвязанных нарушений углеводного и липидного обмена, а также нарушений регуляции артериального давления и функций эндотелия, обусловленный снижением чувствительности тканей к инсулину.
В современном варианте метаболический синдром понимают как наличие хотя бы двух из пяти перечисленных факторов: _ резистентность к инсулину с пониженной толерантностью к углеводам и гиперинсулинемией; дислипопротеидемия с гипертриглициридомией и пониженным уровнем холестерина липопротеидов высокой плотности; склонность к тромбообразованию и повышение в плазме крови уровня ингибитора активатора плазминогена; артериальная гипертензия на фоне повышенной активности симпатической нервной системы; генерализованное ожирения с повышенной секрецией свободных жирных кислот в портальную вену. В дерматологии метаболический синдром имеет большое значение.
Его наличие вносит существенные коррективы в стандартные алгоритмы лечения, поскольку отмечаются значительные изменения в гомеостазе кожи, что приводит к хронизации и рецидивирующему течению неспецифических инфекционных процессов в коже, а соответственно требует превентивной терапии.
Указанные изменения в гомеостазе кожи главным образом заключаются в изменении количественного и качественного состава пота, иммуносупрессии и патологических процессах в сосудистых сплетениях кожи. Количественный состав пота меняется и возникает гипергидроз за счет повышенного веса и полинейропатии с повышенной активностью симпатической нервной системы. Качественные изменения заключаются в резком повышении содержания глюкозы в химическом составе пота, что созда- ет оптимальную питательную среду для развития многих патологических микроорганизмов.
Механизм иммуносупрессии при метаболическом синдроме и сахарном диабете заключается в существенном угнетении фагоцитарной функции полиморфноядерных лейкоцитов. При высоких концентрациях глюкозы в среде полиморфноядерные лейкоциты приобретают сферическую форму и в существенной мере утрачивают способность формировать псевдоподии. Как следствие – уменьшение вероятности контакта фагоцитов с антигеном.
Таким образом, ослабляется способность лейкоцитов к фагоцитозу и, соответственно, эффективность неспецифического звена иммунитета кожи. Поражение сосудов кожи при метаболическом синдроме также происходит за счет гипергликемии. На этом фоне глюкоза начинает активно проникать в сосудистую стенку.

 Это приводит к поражению эндотелия и повышению ее проницаемости. В стенке накапливаются продукты обмена глюкозы, а именно сорбитол и фруктоза. Они осмотически связывают жидкость и, как следствие, сосудистая стенка отекает и утолщается, что соответственно уменьшает просвет сосудов.
Кроме этого пораженный эндотелий в повышенном количестве синтезирует факторы свертывания крови.
Это приводит к тромбозу и еще большему замедлению кровообращения. Вследствие указанных изменений возникает дополнительная иммуносупрессия кожных покровов и организма в целом. Все приведенные выше факторы способствуют изменениям устоявшегося соотношения микрофлоры кожи и увеличению численности патологических микроорганизмов.
В первую очередь увеличивается количество грибковой микрофлоры, так как указанные изменения в гомеостазе кожи при метаболическом синдроме (снижение иммунной реактивности, гипергидроз и повышение уровня глюкозы в поте) являются идеальными именно для этого вида микро- организмов. Распространенность микозов в мире по данным ВОЗ достигает 20%.
Однозначные данные о распространенности микозов у пациентов с метаболическим синдромом или сахарным диабетом отсутствуют. Статистика, сообщаемая отечественными авторами, колеблется от 21,4% до 44,3%. При культуральном исследовании у таких пациентов наиболее часто высеваются Candida albicans, Corinebacterium minutissimus, Epidermophyton floccosum и Trichophyton rubrum. Среди особенностей указанных инфекций следует отметить хроническое рецидивирующее течение, требующее коррекции первопричин в виде метаболического синдрома, и типичную локализацию поражения в крупных складках. Более половины случаев поражения микотической инфекцией на фоне метаболического синдрома проявляется именно поражением крупных складок.
Это связано с гипергидрозом и увеличением размера крупных складок вследствие ожирения. Именно большая распространенность этого особого состояния способствовала разработке новейших алгоритмов лечения и профилактики. При этом следует отметить, что системная противогрибковая терапия в данном случае крайне нежелательна. Кроме влияния на гомеостаз кожи метаболический синдром, разумеется, оказывает выраженное влияние на системный метаболизм. В первую очередь страдает липидный обмен на фоне поражения печени.
Это происходит за счет гиперсекреции печенью липопротеидов низкой плотности, что приводит к гипертриглицеридемии. Вследствие влияния триглицеридов развивается стеатоз печени. Это приводит к увеличению количества специфических макрофагов печени – клеток Купфера. Активация клеток Купфера приводит к передаче сигнала на Toll-like рецепторы, которые в свою очередь, стимулируют продукцию провоспалительных цитокинов. Главным образом, это фактор некроза опухолей α (TNF-α) и интерлейкин 6 (IL-6), которые инициируют воспаление. При этом запускается каскад воспалительного печеночного ядерного фактора (NF-kB), что и приводит к ослаблению реакции печени на инсулин. NF-kB является димерным транскрипционным фактором, который контролирует экспрессию генов, участвующих в воспалении. Уровень NF-kB контролируется ингибиторами воспалительного печеночного ядерного фактора (IkB). TNF-α транзиторно активирует IkB-киназу, которая фосфорилирует IkB и вызывает де- градацию данного ингибитора. Этот процесс повышает уровень NF-kB, который, в свою очередь, повышает вы- работку TNF-α и замыкает порочный круг.
Таким образом обеспечивается поддержание хронического воспалительного процесса в печени при метаболическом синдроме. Кроме этого имеется поражение почек вследствие гипергликемии. Механизм поражения сосудов почек абсолютно идентичен выше изложен- ному механизму поражения сосудов кожи. Но в почках приведенные выше факторы (отек сосудистой стенки, на- рушение свертывающей системы крови и замедление кровотока) приводят к гипоксии и активации фибробластов. Они синтезируют соединительную ткань и вызывают склерозирование сосудов. В результате, при отсутствии коррекции метаболического синдрома постепенно развивается почечная недостаточность.
Приведенные выше факторы позволяют понять механизм и причины противопоказаний к использованию системной противогрибковой терапии при метаболическом синдроме. Поэтому возникает вопрос выбора средств адекватной топической терапии. На украинском рынке представлено большое количество антимикотиков широкого спектра действия, поэтому главный вопрос заключается в выборе топической формы препарата. Поскольку в данном случае ста- вилась задача разработки алгоритмов лечения именно микозов крупных складок, было принято решение использовать для исследования антимикотик на спиртовой основе. Этиловый спирт обладает способностью к дегрануляции белков, содержащихся в составе пота апокриновых потовых желез и являющихся питательной средой для патологических микроорганизмов.
Также он снижает уровень гидратации тканей и сужает выводные протоки потовых желез, таким образом ослабляя проявление гипергидроза. Поэтому, по нашему мнению, спиртовые растворы являются оптимальными для нанесения на участки кожи с повышенной потливостью.

Нами была проведена научно-практическая работа, направленная на достижение следующих целей:

1. Установление качественного состава патогенной грибковой флоры в очагах поражения при микозах крупных складок на фоне метаболического синдрома.

 2. Определение степени эффективности проактивной терапии для лечения хронически-рецидивирующих микотических процессов.

3. Определение уровня комфортности применения спиртовых растворов в терапии микозов крупных складок.

Поскольку командой было принято решение использовать в исследовании в качестве лекарственного средства препарат на спиртовой основе, был проведен анализ украинского фармацевтического рынка.
По результатам этого анализа установлено, что в настоящее время на украинском фармацевтическом рынке в виде спиртовых растворов представлены только два вещества – это классический тербинафин и, относительно не распространенный, бифоназол. Тербинафин является очень распространенным и применяемым в нашей стране на протяжении многих лет веществом, в результате чего, большое количество микроорганизмов в настоящее время выработали умеренную резистентность к этому веществу.
Поэтому было выбрано другое вещество – бифоназол. На данный момент единственным препаратом, содержащим бифоназол на спиртовой основе, является препарат компании Dermapharm AG® – Бифон Скин. Кроме того, действующее вещество бифоназол обладает еще одним дополнительным преимуществом – достаточность однократного нанесения в сутки, что безусловно удобно для пациента. На наш запрос компания Dermapharm AG® согласилась представить необходимый для исследования объем препарата.
Работа проводилась на базе Закарпатского областного клинического кожно-венерологического диспансера и медицинского центра «Асклепий» в г.Ужгород. Общее количество людей, привлеченных к исследованию, составляло 34 пациента в возрасте от 28 до 64 лет. У всех исследуемых больных наблюдалась избыточная масса тела. У 19 из 34 больных, на момент обращения уже был поставлен диагноз – сахарный диабет II типа. Другим 14 пациентам было предложено пройти тест с применением глюкометра. У 7 пациентов имелась гипергликемия. Длительность рецидивирования заболевания у большинства больных составляла от 4 месяцев до 2 лет. Практически все обратившиеся пациенты страдали хронически-рецидивирующими формами микозов. У части пациентов наблюдались первичные эритематозные очаги и опрелости в крупных складках, которые являются предвестниками обострения микотического процесса. Согласно разработанному алгоритму исследования для каждого пациента кроме лабораторного подтверждения диагноза микоза была проведена культуральная диагностика с определением качественного состава микотической инфекции.
По результатам культуральной диагностики у пациентов с метаболическим синдромом было установлено превалирование кандидозной микрофлоры по отношению к типичным дерматофитам. Общее количество пораженных грибками рода Candida составляло 22 пациента. У многих пациентов кроме Candida spp. с очагов поражения высевались E. floccosum, T. rubrum, T. mentagrophytes и дру- гие дерматофиты. Кандидозная микрофлора была представленна C. albicans, C. tropicalis и C. parapsilosis. Полная информация о распространенности патогенных грибков в исследуемой группе пациентов изложена в таблице №1.

 Отдельной целью исследования было определение эффективности проактивной терапии, когда больной на стадии предикторов заболевания, даже без помощи врача, по определенным признакам способен самостоятельно диагностировать у себя ожидаемый рецидив хронического микотического процесса, и использовать превентивную терапию для предупреждения обострения.
Для этого в исследование было включено 14 пациентов, у которых имелись лишь первичные предикторные признаки развития микотической инфекции в виде незначительной эритемы, зуда или клинически маскируемого, вследствие своей локализации, мокнутия. Данным пациентам было назначено применение раствора или спрея Бифон Скин 1 раз в день в течение 3 дней и повторный визит.
Во время второго визита полное нивелирование клинических признаков отмечалось у 11 из 14 пациентов. Другим 3 пациентам было назначено продолжение терапии с той же частотой и визит через 3 дня. Во время 3 визита у всех больных отмечался полный регресс указанных клинических признаков. Таким образом проведенное исследование позволяет утверждать о высокой эффективности проактивной терапии как метода контроля хронически-рецидивирующих микотических процессов. Остальным 20 пациентам была назначена монотерапия препаратом Бифон Скин с однократным нанесением в очаги поражения в течение двух недель. По результатам исследования было установлено полное нивелирование клинических признаков и отсутствие грибковой флоры, по результатам лабораторного исследования, у абсолютного количества (100%) больных.
Во время последнего визита пациенты заполняли анкеты, в которых они могли оценить уровень комфортности применения препарата и указать свои замечания, жалобы и имеющиеся побочные реакции. Проведя анализ анкет было установлено фактически полное отсутствие у препарата побочных реакций и высокий уровень комплаенса. Это обеспечивалось за счет основы препарата.
В отличие от классических спиртовых растворов Бифон Скин содержит в своей основе также липидный компонент, благодаря которому удается сохранить преимущества спиртовых растворов в виде снижения уровня гидратации тканей и сужения выводных протоков потовых желез, и исключить недостатки в виде чрезмерного раздражения. Кроме того следует отметить, что для исследования использовался Бифон Скин в виде раствора и спрея. Со слов пациентов особенно удобной оказалась именно форма спрея. Использование спрея позволяет исключить момент контакта рук пациента с пораженными поверхностями, а соответственно, и дополнительное раздражение этих участков. Именно поэтому Бифон Скин в форме спрея может быть обязательным компонентом универсальной аптечки больного с метаболическим синдромом.

Выводы для практической деятельности

- Метаболический синдром является одним из самых распространенных патологических состояний в мире, которое активно влияет на барьерные и  реактивные свойства кожи.

- Системная противогрибковая терапия является крайне нежелательной на фоне метаболического синдрома, вследствие выраженного гепато- и нефро- токсического действия.

- Из спектра топических антимикотиков наиболее удобными и эффективными являются средства на спиртовой основе, вследствие противогипергидрозных свойств этилового спирта.

- Проактивная терапия является клинически эффективным методом контроля хронически рецидивирующих микотических процессов.

- Кандидозная микрофлора является превалирующей в поражении крупных складок на фоне метаболического синдрома.

- Препарат Бифон Скин, в настоящее время является единственным на украинском фармацевтическом рынке препаратом с содержанием бифоназола на спиртовой основе. Препарат обладает высоким уровнем комплаенса для пациентов, и является наиболее эффективным средством лечения микозов крупных складок на фоне метаболического синдрома.

 

Адрес для корреспонденции

Ю.Андрашко д.м.н, зав.кафедрой дерматологии и венерологии Ужгородского Национального Университета,
Ужгород, 88011, ул. Парижской Коммуны 2 .
Тел.: +380 312614301
E-mail: andrashkoy@gmail.com

Список литературы:

1. Jaspinder Kaur, Review Article “A Comprehensive Review on Metabolic Syndrome”, Cardiology Research and Practice, Volume 2014 (2014), Article ID 943162, 21 pages

2. T. Padhi and Garima, “Metabolic syndrome and skin: psoriasis and beyond,” Indian Journal of Dermatology, vol. 58, no. 3, pp. 299–305, 2013.

3. L. G. Kraemer-Aguiar, C. M. Laflor, and E. Bouskela, “Skin microcirculatory dysfunction is already present in normoglycemic subjects with metabolic syndrome,” Metabolism, vol. 57, no. 12, pp. 1740–1746, 2008.

4. Э. И. Золоева, Г. Р. Галстян «Особенности течения микозов у больных сахарным диабетом», Лечащий Врач, #06/04

5. Чернявский В.В., Сизенко А.К. «Гепатологические аспекты метаболического синдрома и возможности патогенетического лечения», Гастроентерологія, №4 (54), сс. 10-15, 2014

6. Dirk W Lachenmeier, “Safety evaluation of topical applications of ethanol on the skin and inside the oral cavity”, J Occup Med Toxicol. 2008; 3: 26.

7. Blank IH. Penetration of low-molecular-weight alcohols into skin. I. Effect of concentration of alcohol and type of vehicle. J Invest Dermatol. 1964;43:415–420.

 8. Hartmann AA, Hornschuh B. The vertical penetration of alcoholic skin disinfectants into the human skin. Z Hautkr. 1991;67:316–322.

9. Bowers RV, Burleson WD, Blades JF. Alcohol absorption from the skin in man. Q J Stud Alcohol. 1942;3:31–33. 10. Kramer A, Rudolph P, Kampf G, Pittet D. Limited efficacy of alcohol-based hand gels. Lancet. 2002;359:1489–1490